北大谢灿发现磁感应蛋白：或揭开“第六感”之谜
编者按：
2015年11月16日，北京大学生命科学学院的谢灿课题组在《Nature Material》杂志在线发表论文，首次报道了一个全新的磁受体蛋白（MagR），该突破性进展或将揭开被称为生物“第六感”的磁觉之谜，并推动整个生物磁感受能力研究领域的发展。
文｜曾维倩（北京大学定量生物学中心）
我们平时去一个不熟悉的地方，常常需要手机导航来帮忙。可是自然界中有些生物，却像是天生就自带指南针属性，可以长途跋涉不迷路，例如帝王蝶、鲑鱼、龙虾、海龟、迁徙的鸟类等。还有一些生物，会按照地球磁场的方向筑巢，打洞或者睡眠，如指南白蚁、鼹鼠等等。科学家们认为，生物之所以具有这种神奇的“方向感”，原因之一在于它们的感觉系统除了视觉、听觉、嗅觉、触觉、味觉之外，还有被称为“第六感”的磁觉——即生物利用地磁场准确寻找正确的方向。
我们的地球可以看成一块大磁铁，地磁的南北极和地理南北极是相反的(地球北极是地磁南极，地球南极是地磁北极)，并且地磁南北极之间的连线和地理南北极之间的连线有一个偏角（磁偏角）。地磁场的磁感线在地球内部和两个磁极的连线重合，在地球外部围绕地表上空形成闭合曲线，具体如下图所示：
所以理论上，有“磁觉”的生物除了能利用地表附近的地磁场指示东西南北，还能通过所处位置的磁场强度以及磁倾角（地球表面磁场与地平线所成的夹角。一般来说，北半球的磁倾角为正，南半球的磁倾角为负）准确定位纬度，并且通过太阳和月亮结合地磁场的信息来确定经度。
科学家们对于这种不可思议的磁场感受能力已探究了几十年，他们好奇的是，生物到底是怎样感知到强度弱到0.35-0.65高斯量级的地磁场（一般永磁铁附近的磁感应强度为4000-7000高斯），并且准确辨别磁场方向，从而指导前进方向？为什么作为高等哺乳动物的人类并不能从意识上感知地磁场？有些人非常有方向感，但是有些人却是路痴，这和其他生物的感磁能力是否有相关性呢？虽然有研究表明地磁场能够影响人类视觉系统的感光能力，但是人类是否具有感磁能力仍然存在争议。
早在人类学会使用罗盘导航的时候，就有人猜测生物能够感知并且利用地磁场，比如鸽子的导航能力非常强，在战争年代常被用作信使。不过一开始人们认为这种能力源自于它们能听到地面特定地标传到高空的声波，能看到天空中的偏振光。但是后来人们发现信鸽在没有阳光或者地标导航的情况下也能归巢，所以人们推断，鸟类必定在用另一种我们不知道的方式来确定它们的飞行路径。而这个猜测直到1971年才得到证实。
1971年的一个阴天，康奈尔大学的研究员在鸽子头部固定磁铁，在空旷的草地中央放飞，然后记录它们的飞行方向。他们惊奇的发现，这些携带磁铁的鸽子变得完全没有方向感。不久之后，美国科学家Blakemore在沼泽沉积物和海洋淤泥中分别观测到感应磁场的细菌，这种细菌能够被磁铁吸引，体内有富铁物质。1984年发现食米鸟的喙部有大量铁磁矿，20年后人们用透射电镜清楚观察到家鸽上喙部的富铁微粒。基于以上事实，人们提出了基于铁磁物质的生物磁受体理论。
在当时这个理论听起来十分直观可信，基于铁磁物质的生物磁受体理论后来也确实被证实能够解释某些物种的磁感受能力，例如趋磁细菌。然而趋磁细菌中磁小体形成相关的基因在高等生物中并没有找到同源基因，说明高等生物的磁感应应该是采取了一种截然不同的机理。2012年有研究表明鸽子鸟喙的铁来自于巨噬细胞，而不是神经细胞，进一步动摇了基于铁磁物质的磁感应假说。从上世纪八九十年代开始，一些奇怪的实验现象给科学家们带来了新的困惑。比如说，欧洲知更鸟（European Robin）的磁导航能力竟然同时还受到光的影响——蓝绿光下可以正确导航，红光下它就找不着北了。按理说，铁磁物质跟光波长应该没什么关系，那么，到底是什么物质，感受到了磁场，并且受光的影响？
最早由美国伊利诺伊大学教授Schulten在1978年提出的“自由基对理论”模型认为，磁受体很有可能来自一种名为Cryptochrome（简称Cry）的蓝光受体蛋白，这个过程涉及电子在磁场下的量子化学反应，并且需要视觉系统的参与。这个模型后来成为许多理论工作的雏形，由Ritz和Wiltschkos等人逐步完善，而Cry蛋白几十年来一直是唯一的磁受体蛋白的候选者。
2015年11月16日，北京大学生命科学学院的谢灿课题组在《Nature Material》杂志上在线发表了生物感磁研究领域的一项突破性进展。作者首先提出了一个基于蛋白质的生物指南针模型（Biocompass model）。该模型认为，存在一个铁结合蛋白作为磁感应受体 （Magnetoreceptor，MagR），该蛋白通过线性多聚化组装，形成了一个棒状的蛋白质复合物（Magnetosensor），就像一个小磁棒一样有南北极。而前人推测的感磁相关蛋白Cry和磁感应受体MagR通过相互作用，在MagR棒状多聚蛋白的外围，缠绕着感光蛋白Cry，从而实现“光磁耦合”。
图片来源：Can Xie et al. Nature Material, 2015
在这一模型的理论框架下，谢灿课题组通过计算生物学预测、果蝇的全基因组搜索和蛋白质相互作用实验发现了一个全新的磁受体蛋白（MagR）。
MagR属于铁硫簇结合蛋白（简称铁硫蛋白），每一个蛋白质单体都结合了一个二铁二硫形式的铁硫簇。生化实验和电镜结构分析，结合蛋白质结构模拟，呈现了这一蛋白质生物指南针的组成和架构，与预测的模型完全吻合。
生物物理学和物理学实验证明，MagR蛋白复合物具有很明显的内禀磁矩，能通过磁场在实验室富集和纯化得到。作者不仅从物理性质上测量了该蛋白在溶液状况下的磁性特征，还通过电镜观察到MagR蛋白质复合物能感应到微弱的地球磁场（在北京大致为0.4高斯），并沿着地球磁场排列。人工增强磁场强度可以导致这种排列更加有序。实验中也观测到了蛋白质晶体呈现极强的磁性，能明显被铁磁物质吸引，当外界磁场突然反向时，蛋白质棒状复合物会发生180°跳转。作者推测该蛋白质复合物磁性的物理基础可能基于MagR蛋白在棒状多聚复合物的轴线上铁原子的有序排列以及在由铁硫簇形成的平行“铁环”中可能存在环形电流。同时，动物免疫组织化学实验也证明了磁感应受体MagR蛋白质和光受体Cry蛋白质在鸽子视网膜存在共定位，暗示着动物可能可以“看”到地球磁场的存在。
铁硫蛋白属于进化中非常古老的蛋白家族，很多高等生物中的铁硫蛋白在细菌中也广泛存在。比如说，真核生物的MagR在细菌如在大肠杆菌中的同源蛋白名为Isca1。铁硫蛋白最早由美国科学家Helmut Beinert在1960年发现，并在其后得到了广泛研究，包括它们的蛋白质组装过程、生理学功能以及由于蛋白质异常产生的疾病等等，但是从来没有人把铁硫蛋白和生物感磁动物迁徙联系在一起。编码该蛋白的磁受体基因magr从昆虫到人类高度保守，可能意味着生物磁感应机制的保守性。
谢灿课题组的这一系列的实验初步确认并建立了基于MagR蛋白的生物指南针感磁机理。MagR蛋白的发现，对生物感磁机制的发展有着至关重要的影响，由于MagR蛋白自身具有内禀磁矩，加之MagR蛋白与Cry蛋白相似的特征（例如在果蝇头部和在鸽子视神经细胞中大量表达；在进化上出现得很早，广泛存在于生物界各类物种），Cry蛋白占据了20多年的“第一磁受体蛋白”地位受到了强烈撼动。
最近几年，在果蝇和拟南芥中都发现了一些与Cry相关的感磁行为，比如磁场影响果蝇的生物钟周期，用磁场训练果蝇走T型迷宫，磁场强度影响拟南芥生长等等。研究人员通过遗传突变实验证明了感磁行为与Cry蛋白有关，通过调节实验环境中的光强以及光波段，证明了感磁行为依赖于蓝光波段的光，而Cry早已被证明是广泛存在于生物界的蓝光受体蛋白。但是通过这些实验研究，我们只能推测Cry蛋白是“光耦合感磁通路”中必不可少的成员，却不能直接证明Cry就是第一个接受到磁场信号的受体蛋白。虽然目前已经在体外通过瞬态光谱测量到Cry蛋白的信号态寿命受磁场强度的影响，但无论是理论上的磁场产生的能量差，还是实际测量到的蛋白质产生的信号都十分微弱，生物要通过Cry蛋白感应地磁场信号，必须有特殊的信号放大机制，而目前并没有相关理论可以解释得十分清楚。
与之相比，谢灿课题组发现的MagR蛋白，具有明显的内禀磁矩和更清晰的物理模型，或许比Cry蛋白更有可能成为真正的磁受体蛋白，而Cry很可能只是信号传导环节中的一员。MagR磁受体蛋白的发现必然掀起生物感磁研究的新一波热潮，推动整个生物磁感受能力研究的发展。“远程调控”一直是合成生物学的一个热门领域，磁感应蛋白MagR的发现给磁控生物提供了新的机遇。
相对于光控和温控，磁场控制有着穿透力强、损耗小、覆盖大、毒性低、副作用少、安全性高等优势，但由于缺少好用的磁感应元件，该领域的发展一直举步维艰。比较成功的例子有基于趋磁细菌磁小体的研究以及洛克菲勒大学Friedman等人利用铁蛋白打开离子通道的工作。趋磁细菌合成磁小体的过程十分复杂，涉及30-40个基因，目前研究人员还只能做到将整个基因簇导入近缘物种红螺菌，使之合成一串线性排列、生物膜包被的磁小体。目前磁小体人工合成的可控性以及其磁学性能都不太理想。而铁蛋白束缚的氧化铁，具有超顺磁性，在320 or 290高斯磁场作用下，能产生10pN（1pN=10^-6N）的拉力，研究人员通过巧妙的设计，使得这种拉力作用在钙离子通道蛋白上，从而将磁场信号转化为生物信号。铁蛋白由24个亚基组成，整个蛋白有450 KDa（生物学中蛋白质的分子量单位，1kDa=1000摩尔质量），在自然条件下是负责储存和转运铁的，并不具有磁感应功能，要将其用作磁感应元件需要一些人为的设计。
而谢灿课题组发现的新型磁感应蛋白MagR，只有14.5 KDa，其单体只有130个氨基酸左右（不同物种略有差异），更方便进行基因操作，对目标生物的负担也会更小。而且MagR具有亚铁磁性，能响应普通磁铁，理论上还能感应地磁场强度的磁场，或许MagR是更为理想的磁感应元件。此蛋白的磁感应能力是谢灿课题组首次发现的，从磁感应元件的角度考虑，如何让蛋白具有更灵敏的感磁性能，如何利用MagR蛋白将磁场信号转化为生物信号还需要研究人员进一步探索。由于MagR的独特的磁学性质，可能将直接引发基于MagR蛋白质的一系列的由磁场来操控生物大分子乃至细胞行为、动物行为的各种应用。
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